Il nuovo principio di trattamento del cancro, si è guadagnato il premio Nobel nel 2018

Dopo che il Comitato Nobel per due anni consecutivi sono stati presentati per la Fisiologia e Medicina Premio per puramente la ricerca fondamentale, questa volta finalmente all'altezza delle aspettative e assegnato il premio per immunoterapia del cancro. Il premio condividerà immunologo americano James Ellison e il suo omologo giapponese Tasuku Honjo. Selezione Comitato sorpreso nessuno - almeno, il nome di James Ellison ultimi anni scende costantemente nella "short list" dei candidati secondo i giornalisti.

Nel 2016 Clarivate Analytics Agency, che è una previsione basata su citando di studiosi, incluso alla tua lista di potenziali vincitori. Ellison sviluppo Honjo e ha portato alla nascita di un nuovo principio di trattamento dei tumori maligni, in base alla capacità del nostro sistema immunitario proprio a riconoscere e distruggere le cellule tumorali.

freni immunità

Job cellule immunitarie, in questo caso - i linfociti T in bilico tra "nedosledit" e "sbilanciarsi". Per mantenere l'equilibrio e prevenire le malattie autoimmuni quando le cellule iniziano ad attaccare erroneamente cellule normali, i linfociti hanno un "gas" e "freno". Questa proteina recettori sulla superficie cellulare, la di vincolante che certe molecole o ligandi attiva o inibisce l'attività del sistema immunitario per distruggere i potenziali "nemici".

Collettivamente, questi regolatori sono chiamati i punti di controllo del sistema immunitarioO "Checkpoint". In ciascun gruppo di "check point" (stimolante e immunità inibitori) comprende più di una dozzina di molecole, ma qui vedremo due di essi - CTLA-4 e PD-1. Entrambe queste molecole sono i "freni" del sistema immunitario.

cellule T citotossiche ricevere informazioni su ciò che devono prestare attenzione, da presentanti l'antigene Le cellule che "mostra" linfociti frammenti di proteine ​​estranee. Per attivare i linfociti alle cellule tumorali, cellule presentanti l'antigene deve contatto non solo con il recettore delle cellule T, ma con il recettore CD-28 co-stimolatorie. Nel CD-28 è il "gemello malvagio fratello» CTLA-4, che interagisce con lo stesso marcatore come il CD-28, ma, al contrario, la stragrande risposta immunitaria - cioè la proliferazione delle cellule T e la produzione di molecole di segnalazione che sono responsabili per l'attuazione del sistema immunitario risposta. Se il "switch off» CTLA-4, nel CD-28 non sarà competitiva e ci sarà l'attivazione del sistema immunitario.

L'idea che CTLA-4 agisce "freno" dell'immunità, appartiene, compreso Ellison. Nel 1994, i membri del suo laboratorio presso l'Università della California a Berkeley facendo questo recettore nella ricerca di farmaci contro le malattie autoimmuni. Tuttavia, Ellison ha avuto un'altra idea: invece di rafforzare CTLA-4, ha proposto per bloccarlo utilizzando anticorpi specifici, e quindi attivare l'immunità anti-tumorale nei topi carcinoma. Adatti carico - anticorpi somministrazione inibito la crescita di tumori nei topi. Inoltre, i topi curati hanno sviluppato l'immunità contro questo tipo di cancro - la reintroduzione delle cellule maligne non porta alla formazione del tumore. Articolo pubblicato i risultati dell'esperimentoValorizzazione delle immunità antitumorale da CTLA-4 blocco in Scienze nel 1996.

trattamento con anticorpi contro CTLA-4 inibisce la crescita di tumori nei topi. Cambiamenti nelle dimensioni del tumore negli animali di controllo iniettati con irrilevanti per l'anticorpo recettore è indicato da cerchi bianchi. gruppi sperimentali sono stati somministrati contemporaneamente un anticorpo terapeutico con le cellule tumorali (cerchi neri) o il settimo giorno dopo l'iniezione delle cellule tumorali (quadrati bianchi).

Queste e simili esperimenti su CTLA-4 blocco ha provocato l'interesse nel settore, e pochi anni più tardi approccio è stato testato negli esseri umani. Nel 2011, da parte della Food and Drug Administration ha approvato il primo medico la terapia farmacologica volta a melanoma maligno inibendo immunitario "checkpoint" - ipilimumabStoria di Soddisfazione Yervoy (Un anticorpo monoclonale che si lega al recettore e dando di operare). Finché questo è il farmaco solo approvato, al lavoro con CTLA-4.

Per questo lavoro, Ellison era premiato numerosi premi - tra loro, e il premio Lasker, il più prestigioso, dopo il Nobel per la medicina, e la Fondazione Nazionale per la Ricerca sul Cancro Award, e premi da varie ditte farmaceutiche. Possiamo dire che Allison a partire dal 2011 ogni anno ricevono qualche riconoscimento, in modo da questa serie è finita Nobel del tutto naturale.

Il secondo "braccio" di immunità - PD-1 - è venuto alla clinica in seguito, anche se c'è stato aperto alcuni anni prima. Questo merito appartiene al dipendente dell'Università di Kyoto in Giappone Tasuku Honjo. Lui ei suoi colleghi hanno identificatoespressione indotta PD-1, un nuovo membro della superfamiglia gene immunoglobuline, alla morte cellulare programmata PD-1 gene, trovato che la proteina corrispondente appartiene alla superfamiglia di immunoglobuline, e hanno dimostrato che è in qualche modo legata alla morte cellulare nel modello di cellule tumorali.

Il fatto che PD-1 agisce come un regolatore negativo di immunità, era insiemeImpegno del Pd-1 Receptor Immunoinhibitory da un romanzo B7 membro della famiglia conduce alla regolazione negativa dei linfociti Attivazione nel solo 2000. Inoltre, in questo lavoro è stato trovato un partner (ligando) PD-1 - una proteina che è ben nome, PD-L1 (ligando di PD-1). E 'stato trovato che le cellule tumorali producono spesso un sacco di proteine ​​PD-L1 sulla loro superficie. L'idea che il blocco sia PD-1 e PD-L1 può portare all'attivazione di immunità antitumorale nei topi è stata confermata nella pubblicazionespread PD-1 del blocco inibisce hematogenous delle cellule tumorali scarsamente immunogenici da una maggiore reclutamento di cellule T effettrici Del 2005.

Già nel 2006 è stato lanciato il primo studio clinico nell'uomo, nivolumab tuttavia, il primo anti-PD-1 farmaco è stato approvatoOpdivo Soddisfazione Storia per il trattamento del cancro solo nel 2014. Allo stesso tempo, è stato approvato e un secondo farmaco - pembrolizumabKeytruda Soddisfazione Storia dalla società Merck. Tra i tipi di cancro contro il quale l'effetto di anti-PD-1 anticorpi, - il melanoma progredire, il cancro del polmone non a piccole cellule, carcinoma renale, linfoma di Hodgkin, e altri.

Il meccanismo d'azione degli inibitori di PD-1 e PD-L1. cellule T presenta sulla sua superficie un recettore delle cellule T (TCR) e PD-1 recettore, attraverso il quale un linfocita interagisce sia con la cellula presentante l'antigene (APC), e con una cellula cancerosa, che ha una proteina PD-L1. Gli anticorpi che bloccano sia PD-1 e PD-L1, non danno una cellula tumorale "rallentare" la risposta immunitaria contro di esso.

Cosa è cambiato nel trattamento del cancro

Fino a poco tempo, la terapia del cancro si basa su tre principi fondamentali - la chirurgia, l'irradiazione del tumore da radiazioni e antitumorale chemioterapia, il cui scopo è relativamente non specifico, con poche eccezioni, la distruzione delle cellule tumorali in rapida divisione con tossico sostanze.

Tuttavia, all'inizio del XX secolo, gli scienziati si resero conto che le cellule tumorali - della stessa immunità bersaglio, batteri e parassiti, e hanno preso i primi tentativi di tumori trattare di attivazione immunitaria. Tuttavia, l'idea di un'immunità anti-cancro in un certo punto ha rifiutato. Le scoperte fatte nei laboratori Ellison e Honjo, radicalmente cambiato questo punto di vista, e la terapia "Inibitori posti di blocco", in particolare anticorpi contro PD-1 e PD-L1, è ora all'avanguardia medicina.

"In oncologia clinica è uno dei più grandi eventi della storia", - dice il Vice Direttore Generale Centro Nazionale delle Ricerche di Ematologia Pediatrica, Oncologia e Immunologia chiamato Dima Rogachev Mihail Maschan. "Stiamo solo ora iniziando a raccogliere i frutti che ha portato allo sviluppo di questo tipo di terapia. Ora ha registrato cinque (in realtà sei. - Circa. Ed.), Questo gruppo di farmaci, e di sviluppare ci sono decine, se non centinaia di molecole che sfruttano questo principio. "

Qual è la differenza tra questi farmaci dai metodi più tradizionali di trattamento? Come dimostrato dai primi risultati degli studi clinici su pazienti con una forma aggressiva di melanoma, la terapia di prima approvata "inibitore checkpoint" aumentatoLongest follow-up del maggior numero di pazienti affetti da melanoma trattati con ipilimumab spettacoli un po 'di sopravvivere fino a dieci anni tempi di sopravvivenza e mezzo rispetto a chemioterapia standard. Inoltre, l'immunoterapia è assegnato ai pazienti nei casi in cui la chemioterapia standard non ha aiutato o malattia restituiti. Per esempio, tra i tipi di cancro per i quali il trattamento è approvato pembrolizumab - il cancro del polmone metastatico e la testa ricorrenti e del collo. Molti pazienti con tali diagnosi chemioterapia non sta aiutando.

"Il fatto che i pazienti con tumori diffusi, in particolare il melanoma, è ora una combinazione di questi inibitori checkpoint di sopravvivenza a lungo termine, ossia effettivamente cura può essere raggiunto in 30-40 per cento casi. In alcuni altri tumori, anche, molto migliorato i risultati", - dice Mikhail Maschan. "Questo è l'inizio del cammino, ma sappiamo che molti tipi di tumori - e il cancro ai polmoni, e il melanoma, e alcuni altri in cui la terapia dimostrato l'efficacia, ma ancor più - in cui ha solo studiato, ricercato la sua combinazione con le forme convenzionali di la terapia. Il numero di persone che sono sopravvissute a decine di migliaia di grazie misurati a questa terapia. "

non è una panacea

Purtroppo, nonostante i risultati promettenti, la terapia "inibitori checkpoint" non aiuta tutti. Ad esempio, una proteina PD-L1 espresso dalle cellule tumorali, non tutte le persone, a causa immunoterapia diretto contro di essa non funziona se non c'è nessuna proteina. Ci sono prove che questo tipo di trattamento è meglio per aiutare i pazienti che hanno per un motivo o un altro aumentato la probabilità di mutazioni nel DNA, tra cui, sotto l'influenza del fumo di tabacco o radiazioni. Ad esempio, il già citato pembrolizumab raccomandato come tumori terapia non operati o metastatico in pazienti con compromessa riparazione del DNA. Questo è il primo evento nella terapia del cancro, quando si raccomanda la drogaTissue-indipendente farmaco contro il cancro ottiene l'approvazione accelerata dal regolatore degli Stati Uniti per il trattamento di tumori basata solo sulla presenza di alcune mutazioni, indipendentemente dal tipo di tumore.

"Il cancro - centinaia se non migliaia di malattie diverse, e ognuna i propri meccanismi e le vie molecolari che durante il lavoro, e nessuno si presenti con un farmaco che è efficace in tutti i tipi di cancro in tutto pazienti. Ma questi farmaci aiutano in diversi tipi di tumori, perché non operano a livello dei singoli processi nella cellula tumorale, sia a livello del sistema immunitario, "- dice Maschan.

Inoltre, la terapia non è priva di effetti collaterali. Prima di tutto, si tratta di una reazione autoimmune, perché i farmaci provocano l'attivazione del sistema immunitario, "cani disprezzare con catene", come Michael Maschan. Il trattamento "inibitori checkpoint" può portare a infiammazione dei vari organi. Inoltre, i farmaci funzionano bene negli adulti, ma non funzionano sui bambini. Infine, il trattamento di ancora molto, molto costoso.

"Questa rivoluzione è toccato principalmente oncologia adulta, questi studi in oncologia pediatrica non è una rivoluzione fatto, perché i tumori dei bambini biologicamente costruiti in modo diverso, il sistema immunitario li vede molto male, - spiega Maschan. - In Russia, ufficialmente approvato per l'uso di tre farmaci in questo gruppo. Ma, purtroppo, il prezzo di un ciclo di terapia è abbastanza alto, si misura in decine di migliaia di dollari l'anno. Tuttavia, la società biofarmaceutica russa lavorando per sviluppare le versioni locali di questi farmaci, ed è probabile che in un prossimo futuro appariranno sul mercato a prezzi inferiori. Penso che questo può essere previsto in un anno -. Due "

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