"La cosa principale per la vita è la morte": un'intervista con l'epigenetista Sergei Kiselyov

Sergey Kiselyov - Dottore in Scienze Biologiche, Professore e Capo del Laboratorio di Epigenetica dell'Istituto di Genetica Generale intitolato a N. E. Vavilov Accademia Russa delle Scienze. Nelle sue conferenze pubbliche parla di geni, cellule staminali, meccanismi di eredità epigenetica e biomedicina del futuro.

Lifehacker ha parlato con Sergey e ha scoperto come l'ambiente influisce su di noi e sul nostro genoma. E abbiamo anche imparato quale età biologica ci viene assegnata dalla natura, cosa significa per l'umanità e se possiamo fare previsioni sul nostro futuro con l'aiuto dell'epigenetica.

Informazioni sull'epigenetica e il suo impatto su di noi

- Che cos'è la genetica?

Originariamente la genetica era la coltivazione dei piselli di Gregor Mendel nel 19° secolo. Ha studiato i semi e ha cercato di capire come l'ereditarietà influenzi, ad esempio, il loro colore o le rughe.

Inoltre, gli scienziati hanno iniziato non solo a guardare questi piselli dall'esterno, ma si sono anche arrampicati all'interno. E si è scoperto che l'eredità e la manifestazione di questo o quel tratto è associata al nucleo cellulare, in particolare, ai cromosomi. Poi abbiamo guardato ancora più in profondità, all'interno del cromosoma, e abbiamo visto che contiene una lunga molecola di acido desossiribonucleico - DNA.

Quindi abbiamo ipotizzato (e successivamente dimostrato) che è la molecola del DNA a trasportare l'informazione genetica. E poi si sono resi conto che i geni sono codificati in questa molecola di DNA sotto forma di un certo testo, che sono unità ereditarie informative. Abbiamo imparato di cosa sono fatti e come possono codificare per diverse proteine.

Poi è nata questa scienza. Cioè, la genetica è l'eredità di alcuni tratti in una serie di generazioni.

— Che cos'è l'epigenetica? E come siamo giunti alla conclusione che la genetica da sola non è sufficiente per comprendere la struttura della natura?

Siamo saliti all'interno della cellula e ci siamo resi conto che i geni sono associati a una molecola di DNA, che, come parte dei cromosomi, entra nelle cellule in divisione ed è ereditata. Ma dopotutto, una persona appare anche da una sola cellula, in cui ci sono 46 cromosomi.

Lo zigote inizia a dividersi e dopo nove mesi appare improvvisamente un'intera persona, in cui sono presenti gli stessi cromosomi. Inoltre, sono in ogni cellula, di cui ce ne sono circa 10 nel corpo di un adulto.¹⁴. E questi cromosomi hanno gli stessi geni che erano nella cellula originale.

Cioè, la cellula originale - lo zigote - aveva un certo aspetto, è riuscita a dividersi in due cellule, poi l'ha fatto un altro paio di volte e poi il suo aspetto è cambiato. Un adulto è un organismo pluricellulare costituito da un gran numero di cellule. Questi ultimi sono organizzati in comunità che chiamiamo tessuti. E loro, a loro volta, formano organi, ognuno dei quali ha una serie di funzioni individuali.

Anche le cellule di queste comunità sono diverse e svolgono compiti diversi. Ad esempio, le cellule del sangue sono fondamentalmente diverse dalle cellule dei capelli, della pelle o del fegato. E si dividono costantemente, ad esempio a causa dell'influenza di un ambiente aggressivo o perché il corpo ha semplicemente bisogno di rinnovamento dei tessuti. Ad esempio, in tutta la nostra vita perdiamo 300 kg di epidermide: la nostra pelle semplicemente si stacca.

E durante la riparazione, le cellule intestinali continuano ad essere le cellule intestinali. E le cellule della pelle sono cellule della pelle.

Le cellule che formano il follicolo pilifero e danno origine alla crescita dei capelli non diventano improvvisamente una ferita alla testa sanguinante. La cellula non può impazzire e dire: "Ora sono sangue".

Ma le informazioni genetiche in esse contenute sono sempre le stesse della cellula originale: lo zigote. Cioè, sono tutti geneticamente identici, ma hanno un aspetto diverso e svolgono funzioni diverse. E questa loro diversità è anche ereditata in un organismo adulto.

È questo tipo di eredità, sopragenetica, che è al di sopra della genetica o al di fuori di essa, che è stata chiamata epigenetica. Il prefisso "epi" significa "fuori, sopra, di più".

- Come sono i meccanismi epigenetici?

Esistono diversi tipi di meccanismi epigenetici: parlerò di due principali. Ma ce ne sono altri, non meno importanti.

Il primo è lo standard di ereditarietà dell'impaccamento cromosomico durante la divisione cellulare.

Fornisce la leggibilità di alcuni frammenti di un testo genetico costituito da sequenze nucleotidiche codificate con quattro lettere. E in ogni cellula c'è un filamento di DNA di due metri costituito da queste lettere. Ma il problema è che è difficile da gestire.

Prendi un normale filo sottile di due metri, accartocciato in una sorta di struttura. È improbabile che riusciamo a capire dove si trova il frammento. Puoi risolverlo in questo modo: avvolgere il filo su bobine e adagiarli uno sopra l'altro nelle cavità. Quindi, questo lungo filo diventerà compatto e sapremo abbastanza chiaramente quale frammento di esso si trova su quale bobina.

Questo è il principio del confezionamento del testo genetico nei cromosomi.

E se abbiamo bisogno di accedere al testo genetico desiderato, possiamo semplicemente srotolare un po' la bobina. Il thread stesso non cambia. Ma è avvolto e posato in modo tale da dare a una cellula specializzata l'accesso a determinate informazioni genetiche localizzate, convenzionalmente, sulla superficie della bobina.

Se la cellula svolge la funzione del sangue, la posa del filo e le bobine saranno le stesse. E, ad esempio, per le cellule del fegato, che svolgono una funzione completamente diversa, lo stile cambierà. E tutto questo sarà ereditato in una serie di divisioni cellulari.

Un altro meccanismo epigenetico ben studiato di cui si parla di più è la metilazione del DNA. Come ho detto, il DNA è una lunga sequenza polimerica, lunga circa due metri, in cui si ripetono quattro nucleotidi in varie combinazioni. E la loro diversa sequenza determina un gene che può codificare un qualche tipo di proteina.

È un frammento significativo di un testo genetico. E dal lavoro di un numero di geni, si forma la funzione della cellula. Ad esempio, puoi prendere un filo di lana: molti peli fanno capolino da esso. Ed è in questi luoghi che si trovano i gruppi metilici. Il gruppo metilico sporgente non consente agli enzimi di sintesi di legarsi e questo rende anche questa regione del DNA meno leggibile.

Prendiamo la frase "non puoi avere pietà di eseguire". Abbiamo tre parole e, a seconda della posizione delle virgole tra di esse, il significato cambierà. Lo stesso vale per il testo genetico, solo al posto delle parole: i geni. E uno dei modi per capirne il significato è avvolgerli in un certo modo su una bobina o posizionare i gruppi metilici nei posti giusti. Ad esempio, se "execute" è all'interno dei loop e "pardon" è all'esterno, la cella sarà in grado di utilizzare solo il significato di "abbi pietà".

E se il thread è avvolto in modo diverso e la parola "esegui" è in alto, allora ci sarà un'esecuzione. La cellula leggerà queste informazioni e si distruggerà.

La cellula ha tali programmi di autodistruzione e sono estremamente importanti per la vita.

Esistono anche una serie di meccanismi epigenetici, ma il loro significato generale è il posizionamento dei segni di punteggiatura per la corretta lettura del testo genetico. Cioè, la sequenza del DNA, il testo genetico stesso, rimane lo stesso. Ma nel DNA appariranno ulteriori modifiche chimiche, che creano un segno di sintassi senza modificare i nucleotidi. Quest'ultimo avrà semplicemente un gruppo metilico leggermente diverso, che, a causa della geometria risultante, sporgerà dal lato del filo.

Di conseguenza, sorge un segno di punteggiatura: "Non puoi essere giustiziato, (balbettiamo, perché qui c'è un gruppo metilico) per avere pietà". Così è apparso un altro significato dello stesso testo genetico.

La linea di fondo è questa. L'ereditarietà epigenetica è un tipo di eredità che non è correlata alla sequenza del testo genetico.

- In parole povere, l'epigenetica è una sovrastruttura sulla genetica?

Questa non è davvero una sovrastruttura. La genetica è una solida base, perché il DNA di un organismo è invariato. Ma una cellula non può esistere come una pietra. La vita deve adattarsi al suo ambiente. Pertanto, l'epigenetica è un'interfaccia tra un codice genetico rigido e univoco (genoma) e l'ambiente esterno.

Consente al genoma ereditato invariato di adattarsi all'ambiente esterno. Inoltre, quest'ultimo non è solo ciò che circonda il nostro corpo, ma anche ogni cellula vicina per un'altra cellula dentro di noi.

- C'è un esempio di influenza epigenetica in natura? Come appare in pratica?

C'è una linea di topi - agouti. Sono caratterizzati da un colore del mantello rosa-rossastro pallido. E anche questi animali sono molto infelici: dalla nascita iniziano ad ammalarsi di diabete, hanno un rischio maggiore di obesità, sviluppano precocemente il cancro e vivono poco. Ciò è dovuto al fatto che un certo elemento genetico è stato incorporato nella regione del gene agouti e ha creato un tale fenotipo.

E all'inizio degli anni 2000, lo scienziato americano Randy Girtl ha organizzato un interessante esperimento su questa linea di topi. Iniziò a dar loro da mangiare cibi vegetali ricchi di gruppi metilici, cioè acido folico e vitamine del gruppo B.

Di conseguenza, la prole di topi allevati con una dieta ricca di determinate vitamine è diventata bianca. E il loro peso è tornato alla normalità, hanno smesso di soffrire di diabete e sono morti prematuramente di cancro.

E qual è stato il loro recupero? Il fatto che ci fosse un'ipermetilazione del gene agouti, che ha portato all'emergere di un fenotipo negativo nei loro genitori. Si è scoperto che questo potrebbe essere risolto modificando l'ambiente esterno.

E se la futura prole sarà supportata dalla stessa dieta, rimarranno gli stessi bianchi, felici e sani.

Come ha detto Randy Girtle, questo è un esempio che i nostri geni non sono il destino e che possiamo in qualche modo controllarli. Ma quanto è ancora una grande domanda. Soprattutto quando si tratta di una persona.

- Ci sono esempi di una tale influenza epigenetica dell'ambiente sull'uomo?

Uno degli esempi più famosi è la carestia nei Paesi Bassi nel 1944-1945. Erano gli ultimi giorni dell'occupazione fascista. Poi la Germania ha interrotto tutte le rotte di consegna del cibo per un mese e decine di migliaia di olandesi sono morti di fame. Ma la vita è andata avanti - alcune persone sono state ancora concepite durante quel periodo.

E tutti soffrivano di obesità, avevano una tendenza all'obesità, al diabete e alla riduzione dell'aspettativa di vita. Avevano modificazioni epigenetiche molto simili. Cioè, il lavoro dei loro geni è stato influenzato da condizioni esterne, vale a dire, quella fame a breve termine nei genitori.

- Quali altri fattori esterni possono influenzare il nostro epigenoma in questo modo?

Sì, tutto influisce: un pezzo di pane mangiato o una fetta d'arancia, una sigaretta fumata e del vino. Come funziona è un'altra questione.

È semplice con i topi. Soprattutto quando si conoscono le loro mutazioni. Le persone sono molto più difficili da studiare e i dati della ricerca sono meno affidabili. Ma ci sono ancora alcuni studi di correlazione.

Ad esempio, c'è stato uno studio che ha esaminato la metilazione del DNA in 40 nipoti di vittime dell'Olocausto. E gli scienziati nel loro codice genetico hanno identificato diverse aree correlate ai geni responsabili delle condizioni di stress.

Ma ancora una volta, questa è una correlazione su un campione molto piccolo, non un esperimento controllato, in cui abbiamo fatto qualcosa e ottenuto determinati risultati. Tuttavia, si mostra di nuovo: tutto ciò che ci accade ci colpisce.

E se ti prendi cura di te, soprattutto quando sei giovane, puoi ridurre al minimo gli effetti negativi dell'ambiente esterno.

Quando il corpo inizia a svanire, risulta peggio. Anche se c'è una pubblicazione in cui si dice che forse, in questo caso, possiamo fare qualcosa al riguardo.

- Il cambiamento nello stile di vita di una persona influenzerà lui e i suoi discendenti?

Sì, e ci sono molte prove per questo. Questo siamo tutti noi. Il fatto che siamo in sette miliardi ne è la prova. Ad esempio, l'aspettativa di vita umana e il suo numero sono aumentati del 50% negli ultimi 40 anni a causa del fatto che, in generale, il cibo è diventato più accessibile. Questi sono fattori epigenetici.

- Prima hai menzionato le conseguenze negative dell'Olocausto e della carestia nei Paesi Bassi. E cosa ha un effetto positivo sull'epigenoma? Il consiglio standard è di bilanciare la dieta, smettere di bere alcolici e così via? O c'è qualcos'altro?

Non lo so. Cosa significa squilibrio nutrizionale? Chi ha ideato una dieta equilibrata? Ciò che attualmente gioca un ruolo negativo nell'epigenetica è l'eccesso di nutrizione. Mangiamo troppo e ingrassiamo. In questo caso, gettiamo il 50% del cibo nella spazzatura. Questo è un grosso problema. E l'equilibrio nutrizionale è una caratteristica puramente commerciale. Questa è un'anatra commerciale.

Estensione della vita, terapia e futuro dell'umanità

- Possiamo usare l'epigenetica per predire il futuro di una persona?

Non possiamo parlare del futuro, perché non conosciamo nemmeno il presente. E prevedere è come indovinare sull'acqua. Nemmeno sui fondi di caffè.

Ognuno ha la sua epigenetica. Ma se parliamo, ad esempio, dell'aspettativa di vita, allora ci sono schemi generali. Sottolineo - oggi. Perché all'inizio pensavamo che i tratti ereditari fossero sepolti nei piselli, poi - nei cromosomi e alla fine - nel DNA. Si è scoperto che dopo tutto, non proprio nel DNA, ma piuttosto nei cromosomi. E ora iniziamo anche a dire che a livello di un organismo multicellulare, tenendo conto dell'epigenetica, i segni sono già sepolti in un pisello.

La conoscenza è in costante aggiornamento.

Oggi esiste qualcosa come un orologio epigenetico. Cioè, abbiamo calcolato l'età biologica media di una persona. Ma lo hanno fatto per noi oggi, seguendo il modello delle persone moderne.

Se prendiamo la persona di ieri - quella vissuta 100-200 anni fa - per lui questo orologio epigenetico potrebbe rivelarsi completamente diverso. Ma non sappiamo quali, perché queste persone non ci sono più. Quindi questa non è una cosa universale e con l'aiuto di questi orologi non possiamo calcolare come sarà la persona del futuro.

Tali cose predittive sono interessanti, divertenti e, naturalmente, necessarie, poiché oggi danno uno strumento in mano - una leva, come Archimede. Ma non c'è ancora un fulcro. E ora stiamo tagliando a destra e a manca con una leva, cercando di capire cosa si può imparare da tutto questo.

- Qual è l'aspettativa di vita di una persona secondo la metilazione del DNA? E cosa significa questo per noi?

Per noi questo significa solo che l'età biologica massima che la natura ci ha dato oggi è di circa 40 anni. E l'età reale, che è produttiva per la natura, è ancora meno. Perché? Perché la cosa più importante per la vita è la morte. Se l'organismo non libera spazio, territorio e area alimentare per una nuova variante genetica, prima o poi questo porterà alla degenerazione della specie.

E noi, società, ci stiamo intromettendo in questi meccanismi naturali.

E, avendo ricevuto tali dati ora, in un paio di generazioni saremo in grado di condurre un nuovo studio. E vedremo sicuramente che la nostra età biologica crescerà da 40 a 50 o addirittura 60. Perché noi stessi creiamo nuove condizioni epigenetiche, come ha fatto Randy Girtl con i topi. La nostra pelliccia sta sbiancando.

Ma devi ancora capire che ci sono limiti puramente fisiologici. Le nostre celle sono piene di spazzatura. E durante la vita, nel genoma si accumulano non solo cambiamenti epigenetici, ma anche genetici, che portano all'insorgenza di malattie con l'età.

Pertanto, è giunto il momento di introdurre un parametro così importante come la durata media di una vita sana. Perché malsano può essere lungo. Per alcuni, inizia abbastanza presto, ma con i farmaci queste persone possono vivere fino a 80 anni.

- Alcuni fumatori vivono 100 anni e le persone che conducono uno stile di vita sano possono morire a 30 anni o ammalarsi gravemente. È solo una lotteria o si tratta solo di genetica o epigenetica?

Probabilmente hai sentito la barzelletta secondo cui gli ubriaconi sono sempre fortunati. Possono cadere anche dal ventesimo piano e non rompersi. Certo, questo può essere. Ma apprendiamo di questo caso solo da quegli ubriachi sopravvissuti. La maggior parte va in crash. Così è con il fumo.

In effetti, ci sono persone che sono più inclini, ad esempio, al diabete a causa del consumo di zucchero. La mia amica è un'insegnante da 90 anni, mangia zucchero con i cucchiai e le sue analisi del sangue sono normali. Ma ho deciso di rinunciare ai dolci, perché la mia glicemia ha cominciato a salire.

Ogni individuo è diverso. Questo è esattamente ciò per cui è necessaria la genetica: una solida base che dura tutta la vita sotto forma di DNA. E l'epigenetica, che consente a questa base genetica molto semplice di adattarsi al suo ambiente.

Per alcuni, questa base genetica è tale da essere inizialmente programmati per essere più sensibili a qualcosa. Altri sono più stabili. È possibile che l'epigenetica abbia qualcosa a che fare con questo.

- L'epigenetica può aiutarci a creare farmaci? Ad esempio, dalla depressione o dall'alcolismo?

Non capisco davvero come. C'è stato un evento che ha colpito centinaia di migliaia di persone. Hanno preso diverse decine di migliaia di persone, hanno analizzato e hanno scoperto che dopo, con qualche probabilità matematica, hanno qualcosa, qualcosa che non hanno.

Sono solo statistiche. La ricerca di oggi non è in bianco e nero.

Sì, troviamo cose interessanti. Ad esempio, abbiamo gruppi metilici elevati sparsi in tutto il genoma. E allora? Dopotutto, non stiamo parlando di un topo, l'unico gene problematico di cui sappiamo in anticipo.

Pertanto, oggi non si può parlare di creare uno strumento per un impatto mirato sull'epigenetica. Perché è ancora più diversificato della genetica. Tuttavia, per influenzare i processi patologici, ad esempio i processi tumorali, sono attualmente allo studio una serie di farmaci terapeutici che influenzano l'epigenetica.

- Esistono risultati epigenetici già utilizzati nella pratica?

Possiamo prendere le cellule del tuo corpo, come la pelle o il sangue, e farne una cellula zigote. E da esso prendi te stesso. E poi c'è la clonazione degli animali - dopotutto, questo è un cambiamento nell'epigenetica con la genetica invariata.

- Che consiglio puoi dare ai lettori di Lifehacker in quanto epigenetista?

Vivi per il tuo piacere. Ti piace solo mangiare verdure - mangia solo loro. Se vuoi la carne, mangiala. La cosa principale è che calma e ti dà la speranza che stai facendo tutto bene. Hai bisogno di vivere in armonia con te stesso. E questo significa che devi avere il tuo mondo epigenetico individuale e controllarlo bene.